Neuroscience Department

Τα τελευταία χρόνια, η γονιδιακή θεραπεία μέσω ενδοραχιαίας έγχυσης έχει αναδειχθεί ως μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την αντιμετώπιση νευρολογικών διαταραχών, φέρνοντας στο προσκήνιο ζητήματα δοσολογίας, ασφάλειας και χρονισμού της παρέμβασης.

Στην παρούσα δημοσίευση η Δρ. Καγιαβά και ο Καθ. Κλεόπα σχολιάζουν τα αποτελέσματα της δημοσίευσης των Greenberg και συν. 2026 που έχει δημοσιευτεί στο περιοδικό eBiomedicine. Στόχος της μελέτης αυτής είναι η γονιδιακή θεραπεία σε άτομα με Νευρωνική Κηροειδή Λιποφουσκίνωση τύπου 7 (CLN7), μιας ταχέως εξελισσόμενης νευροεκφυλιστικής νόσου που οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο MFSD8. Η δημοσίευση παρουσιάζει τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης που αφορά γονιδιακή θεραπεία μέσω  της έκφρασης του MSFD8 γονιδίου με τη χρήση ιικού φορέα (AAV9) μετά από οσφυική ενδοραχιαία έγχυση. Βασισμένοι σε πειραματικά δεδομένα σε μοντέλο ποντικού της ασθένειας οι ερευνητές προχώρησαν στην πρώτη κλινική δοκιμή σε ασθενείς χορηγόντας σε 4 ασθενείς ηλικίας 4-5 ετών δύο διαφορετικές δόσεις του ιικού φορέα. 

Ο πρώτος ασθενής έλαβε τη δόση 5×10¹⁴ vg και οι υπόλοιποι έλαβαν την υψηλότερη δόση που έχει χορηγηθεί σε κλινική δοκιμή 1×10^¹5 vg. Για την αποφυγή παρενεργειών που έχουν παρατηρηθεί σε αντίστοιχες κλινικές μελέτες ακολουθήθηκε ένα προσαρμοσμένο πρωτόκολλο ανοσοκαταστολής ανάλογα με την παραγωγή της πρωτεϊνης MSFD8 σε κάθε ασθενή. Δεν παρατηρήθηκαν οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες παρενέργειες που να σχετίζονται είτε με την έκφραση της πρωτεϊνης είτε με τον ίδιο τον ιικό φορέα δύο χρόνια μετά την έναρξη της μελέτης ενώ αναφέρθηκε σταθεροποίηση ορισμένων κλινικών αποτελεσμάτων.    

Παρόλο που τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας είναι ενθαρρυντικά, τα φλέγοντα ερωτήματα που προέρχονται από τις διαφορετικές κλινικές δοκιμές όπως η γονιδιακή θεραπεία για τη Νωτιαία Μυική Ατροφία (SMA) και τη Γιγαντιαία Αξονική Νευροπάθεια (GAN) που περιλαμβάνουν τη χρήση ιικών φορέων παραμένουν. Η μέγιστη δόση που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για αποτελεσματική στόχευση των προσβεβλημένων κυττάρων χωρίς όμως ανεπιθυμήτες παρενέργειες όπως η ηπατοτοξικότητα και η γαγγλιοπάθεια παραμένει η μεγαλύτερη πρόκληση.  Πέραν της δόσης, το επόμενο ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί είναι ο τρόπος χορήγησης και η αποτελεσματικότητα του εκάστοτε τρόπου χορήγησης αυτού του είδους των θεραπειών. Τέλος, τόσο η ηλικία στην οποία πρέπει να γίνει η παρέμβαση καθώς και τα πρωτόκολλα ανοσοκαταστολής είναι δύο παραμέτροι που πρέπει να μελετηθούν ώστε να υπάρξουν αποτελεσματικότερες θεραπείες στο μέλλον.

Η μελέτη των Greenberg και συν. δείχνει ότι οι υψηλές δόσεις μπορούν να είναι ανεκτές όταν συνδυάζονται με προφυλακτική ανοσοκατασταλτική θεραπεία και μια ασφαλέστερη οδό χορήγησης καθώς και βελτιστοποίηση των ιικών φορέων. Η ενδοραχιαία προσέγγιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία νευρολογικών παθήσεων, περιορίζοντας τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών ενώ η πρώιμη παρέμβαση μπορεί να είναι πιο ωφέλιμη λόγω της μη αναστρέψιμης νευροεκφύλισης με προοδευτική απώλεια νευρώνων που λαμβάνει χώρα πριν από τη θεραπεία.
Εν κατακλείδει, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αντιμετώπιση όλων των προκλήσεων στον τομέα, ώστε να επιτευχθεί η χορήγηση ελάχιστα αποτελεσματικών και ασφαλών δόσεων φορέα, καθώς και ο καθορισμός των βέλτιστων πρωτοκόλλων ανοσοκαταστολής για επιτυχημένες γονιδιακές θεραπείες.

Αλεξία Καγιαβά
Associate Senior Scientist/Group Head, Translational Neurotherapeutics Group

Σημ.: Το άρθρο της Δρ Καγιαβά, γράφτηκε υπό την προηγούμενη ιδιότητά της ως Associate Scientist, Neuroscience Department.