Neurogenetics Department

Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (ΝΜΑ), είναι μια νευρομυϊκή πάθηση που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Χαρακτηρίζεται από εκφυλισμό και απώλεια των κατώτερων κινητικών νευρώνων με αποτέλεσμα να προκαλείται μυϊκή αδυναμία και ατροφία. Θεωρείται ως μια από τις πιο συχνές αιτίες βρεφικού θανάτου με τη συχνότητα θετικών περιστατικών να ανέρχεται στις 1/10,000 γεννήσεις. Με βάση τη σοβαρότητα των κλινικών συμπτωμάτων η πάθηση ταξινομείται σε πέντε τύπους (0, η πιο σοβαρή μορφή μέχρι 4, η πιο ήπια μορφή). Η ΝΜΑ προκαλείται από γενετικές παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο SMN1, με την ομόζυγη απάλειψη του εξονίου 7 να είναι η πιο συχνή. Συγκεκριμένα, αυτή η παραλλαγή βρίσκεται στο 95% των ασθενών. Πολύ πιο σπάνια (5%) ανευρίσκεται σε ετεροζυγωτία για μια σημειακή παραλλαγή και για απάλειψη εξονίου. Η επιβεβαίωση μιας τέτοιας παραλλαγής γίνεται δύσκολα καθότι υπάρχει η παρέμβαση του ψευδογονιδίου SMN2 το οποίο έχει ισχυρή ομολογία νουκλεοτιδικής αλληλουχίας (99%) με το SMN1. Τα δύο γονίδια διαφέρουν κατά 16 νουκλεοτίδια ένα από τα οποία βρίσκεται στο εξόνιο 7 και προκαλεί μη φυσιολογικό μάτισμα, και επομένως την έκφραση μιας αποκομμένης μικρότερης μη λειτουργικής πρωτεΐνης. 

Η παρούσα μελέτη η οποία διεξήχθη στο εργαστήριο Νευρογενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ), αναφέρει τα ευρήματα από τη διερεύνηση ενός βρέφους με την πιο σοβαρή κλινική μορφή ΝΜΑ. Το επιστημονικό άρθρο περιγράφει λεπτομερώς τα κλινικά γνωρίσματα του περιστατικού, την εργαστηριακή μελέτη που έγινε με στόχο την εύρεση των παθογόνων παραλλαγών καθώς και την απόδειξη της παθογόνου δράσης μιας εκ των δύο παραλλαγών η οποία ήταν καινούρια. Γίνεται επίσης σύνοψη και συζήτηση των γενετικών ευρημάτων για τη ΝΜΑ στον Κυπριακό πληθυσμό. 

Η εργαστηριακή μοριακή μελέτη περιλάμβανε συνδυασμό από εξειδικευμένες μεθόδους μοριακής γενετικής (επιπρόσθετες στις διαγνωστικές μεθόδους ρουτίνας), που επέτρεψαν τη σωστή διάγνωση σε αυτή την περίπτωση. Η πιο πάνω διερεύνηση κατέληξε στην εύρεση της καινούριας παθογόνου παραλλαγής c.835-8_835-5delinsG σε θέση ματίσματος στο γονίδιο SMN1 η οποία αποδείχτηκε ότι κληρονομείται από τη μητέρα, σε σύνθετη ετεροζυγωτία με την απώλεια των εξονίων 7 και 8, η οποία κληρονομήθηκε από τον πατέρα. Η μέλετη στο επίπεδο RNA κατέδειξε την πλήρη απουσία της ακολουθίας του εξονίου 7 του γονιδίου, επιβεβαιώνοντας την αποδιοργανωτική επίδραση της καινούριας παθογόνου παραλλαγής στο μάτισμα του γονιδίου. Αποδείχτηκε επίσης, η απουσία έκφρασης του λειτουργικού μεταγραφήματος και αξιοσημείωτη έκφραση του αποκομμένου μη-λειτουργικού μεταγραφήματος καθώς επίσης και αυξημένα επίπεδα των μεταγραφημάτων του ψευδογονιδίου, πιθανόν ως αποτέλεσμα προσπάθειας του μηχανισμού αντιστάθμισης.

Καταληκτικά, μέσω της παρούσας μελέτης, ανακοινώθηκε η εύρεση μιας καινούριας μη συχνής παθογόνου παραλλαγής σε θέση ματίσματος στο γονίδιο SMN1 και υποστηρίχθηκε η παθογένεια της, επεκτείνοντας έτσι το φάσμα των παραλλαγών του συγκεκριμένου γονιδίου. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή η καινούρια παραλλαγή έχει καταχωρηθεί στο διεθνές αρχείο παραλλαγών ClinVar. Επίσης, η συγκεκριμένη παθογόνος παραλλαγή σηματοδοτεί την τρίτη περίπτωση ενδογονιδιακών παθογόνων παραλλαγών που εντοπίστηκαν στον Κυπριακό πληθυσμό μέχρι στιγμής στο γονίδιο SMN1, και συντείνει στην εκτίμηση του ποσοστού τους περίπου στο 19%, το οποίο είναι αυξημένο σε σύγκριση με άλλους πληθυσμούς. Ωστόσο, το πιο σημαντικό είναι ότι η μελέτη παρείχε έγκαιρη γενετική διάγνωση του βρέφους, καταδεικνύοντας έτσι την ανάγκη έναρξης θεραπείας. Επίσης,το αποτέλεσμα θεωρείται σημαντικό για παροχή γενετικής συμβουλευτικής, τον έλεγχο φορέων σε συγγενείς της οικογένειας και προγεννητική διάγνωση αν είναι απαραίτητο.

Σχετική δημοσίευση στο περιοδικό Frontiers in Neurology.
Σύνδεσμος δημοσίευσης: 
https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2023.1241195/full

Δρ Χριστίνα Βότση
Associate Scientist
Τμήμα Νευρογενετικής
Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου