Molecular Virology Department

Η ΣΚΠ είναι μια χρόνια φλεγμονώδης και νευροεκφυλιστική νόσος του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) και εκτιμάται ότι επηρεάζει περίπου 2,8 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Η νόσος διαγιγνώσκεται συνήθως σε ηλικίες μεταξύ 20 και 40 ετών και είναι πιο συχνή στις γυναίκες απ’ ότι στους άνδρες (3:1). Η χρόνια συσσώρευση σωματικής και γνωστικής αναπηρίας στους ανθρώπους με ΣΚΠ έχει σημαντικές επιπτώσεις στην κοινωνική, οικονομική και ατομική ευημερία. Το ετήσιο οικονομικό βάρος της ΣΚΠ στην ΕΕ εκτιμήθηκε από €22.800 (για ήπια νόσο) έως €57.500  (για σοβαρή νόσο), με τα άμεσα ιατρικά κόστη να αντιπροσωπεύουν έως και το 68% του συνολικού κόστους¹.

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) η επικράτηση της ΣΚΠ διαφέρει μεταξύ διαφορετικών γεωγραφικών περιοχών, με τα υψηλότερα ποσοστά να αναφέρονται στην Ευρώπη και την Αμερική (111–300 περιπτώσεις ανά 100.000), ενώ τα χαμηλότερα ποσοστά καταγράφονται στην Αφρικανική και την Περιφέρεια του Δυτικού Ειρηνικού (5 περιπτώσεις ανά 100.000)¹. Όσον αφορά την Κύπρο, επιδημιολογικές μελέτες που έγιναν στο Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ) κατέδειξαν υψηλά ποσοστά επικράτησης ΣΚΠ (198 περιπτώσεις ανά 100.000), με την επαρχία Λευκωσίας να καταγράφει τα υψηλότερα ποσοστά (Εικόνα 1)².  Το ΙΝΓΚ παρακολουθεί σχεδόν 1.000 ασθενείς με ΣΚΠ, παρέχοντας πρόσβαση σε εξωτερικά ιατρεία, νοσηλεία, νευροφυσιολογία και φυσιοθεραπεία, αξιολόγηση και θεραπεία, ψυχολογική υποστήριξη και πλήρεις υπηρεσίες από το γραφείο κοινωνικών λειτουργών. Η φαρμακευτική θεραπεία τελευταίας γενιάς, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση κορτικοστεροειδών, ιντερφερόνων και των νεότερων μονοκλωνικών αντισωμάτων, εποπτεύεται και χορηγείται από το εξειδικευμένο προσωπικό της Κλινικής.

Σε τί οφείλεται η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας? 

Επιστημονικές έρευνες με επίκεντρο την κατανόηση των αιτίων της ΣΚΠ έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι πρόκειται για μια πολυπαραγοντική νόσο. Στην εμφάνισή της συμβάλλουν πολλοί διαφορετικοί παράγοντες, οι οποίοι κατηγοριοποιούνται σε δύο κύριες ομάδες: α) γενετικούς και β) περιβαλλοντικούς, οι οποίοι μπορεί να περιλαμβάνουν λοιμογόνους ή άλλους μη λοιμογόνους παράγοντες¹. Μέχρι σήμερα περισσότερες από 200 γονιδιακές παραλλαγές φαίνεται να παίζουν ρόλο στην κληρονομική προδιάθεση της νόσου, με τις παραλλαγές γονιδίων που ονομάζονται σύμπλεγμα ανθρωπίνων λευκοκυττάρων αντιγόνων (HLA γονίδια) να έχουν κυρίαρχο ρόλο. Όσον αφορά τους λοιμογόνους παράγοντες, διάφοροι μικροοργανισμοί έχουν μελετηθεί για την πιθανή τους σχέση με τη ΣΚΠ³. Ανάμεσα στους μικροοργανισμούς ο ιός Epstein-Barr (EBV) είναι πρώτος στη λίστα, με τα μέχρι σήμερα δεδομένα να συγκλίνουν σχεδόν ομόφωνα υπέρ μίας ξεκάθαρης σχέσης με τη νόσο⁴. Μη λοιμογόνοι παράγοντες για τους οποίους υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΚΠ περιλαμβάνουν το κάπνισμα, την έλλειψη βιταμίνης D και την παχυσαρκία κατά την εφηβεία³.

Ο ιός Epstein-Barr (ΕΒV): Ένας συνοδοιπόρος από τα παλιά 

Ο ιός EBV είναι ένας ερπητοϊός με δίκλωνο DNA και ήταν ο πρώτος ιός που αποδείχθηκε ότι προκαλεί καρκίνο στους ανθρώπους. Αυτή η ανακάλυψη έγινε τη δεκαετία του 1960, όταν o ιός εντοπίστηκε σε κύτταρα από ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους γύρω από τα οστά της γνάθου παιδιών από συγκεκριμένες περιοχές της Αφρικής. Από τότε, ο EBV έχει ανιχνευθεί σε όλες τις περιοχές του κόσμου, μολύνοντας περισσότερο από το 90% του πληθυσμού, κυρίως κατά τις δύο πρώτες δεκαετίες της ζωής. Ο ιός μεταδίδεται κυρίως μέσω του σάλιου και μολύνει τα Β λεμφοκύτταρα στη στοματική κοιλότητα, είτε άμεσα είτε έμμεσα μετά την μόλυνση επιθηλιακών κυττάρων του στοματοφάρυγγα. Μετά τη μόλυνση, ο ιός παραμένει στα κύτταρα του οργανισμού σε λανθάνουσα κατάσταση για το υπόλοιπο της ζωής του, και μπορεί περιστασιακά να επανενεργοποιείται, επιτρέποντας τη μετάδοση του ιού σε νέο ξενιστή (Εικόνα 2⁵). Η πρωτογενής μόλυνση κατά την πρώιμη παιδική ηλικία είναι συνήθως ασυμπτωματική, αλλά έως και το 75% των ατόμων που μολύνονται για πρώτη φορά κατά την εφηβεία ή την ενήλικη ζωή εμφανίζουν λοιμώδη μονοπυρήνωση. Η λοιμώδης μονοπυρήνωση χαρακτηρίζεται από πυρετό, πονόλαιμο, και διογκωμένους λεμφαδένες⁶.

Στοιχεία που συνδέουν τον EBV με την ΣΚΠ

Τα στοιχεία που συνδέουν τον EBV με την ΣΚΠ βασίζονται σε διαχρονικές μελέτες ατόμων που είναι αρνητικά στον ιό EBV. Οι συγκεκριμένες μελέτες έχουν καταδείξει, για παράδειγμα, ότι ο κίνδυνος νόσησης με ΣΚΠ πριν από την μόλυνση από τον ιό EBV είναι αμελητέος. Αντίθετα, η λοίμωξη από τον EBV αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης της ασθένειας περισσότερο από 30 φορές, κάτι το οποίο δεν παρατηρείται στην περίπτωση του ιού CMV ο οποίος μεταδίδεται με παρόμοιο τρόπο όπως ο EBV. Εξίσου σημαντική είναι η διαπίστωση ότι η νόσηση με λοιμώδη μονοπυρήνωση μετά από λοίμωξη από τον ιό EBV έχει συσχετιστεί με αύξηση του κινδύνου (2-3 φορές) εμφάνισης της ΣΚΠ. Επιπλέον, άτομα που έχουν μολυνθεί με τον EBV παρουσιάζουν υψηλότερους τίτλους αντισωμάτων κατά την πρωτεΐνης EBNA-1 σε σχέση υγιή άτομα⁴.

Μελέτες σε Κύπριους ασθενείς με ΣΚΠ: Ποια η σχέση με EBV και ανοσοποιητικό σύστημα 

Ανάμεσα στα διαχρονικά ερευνητικά ενδιαφέροντα του Τμήματος Μοριακής Ιολογίας του ΙΝΓΚ είναι και ο ρόλος του ιού EBV στην εκδήλωση ή/και πρόοδο της ΣΚΠ. Μέσα από στενή συνεργασία με τον καθηγητή Νευρολογίας Δρ. Μάριο Παντζαρή και την επικεφαλής της ερευνητικής του ομάδας Δρ. Νάνσυ Λαμπριανίδη, καταφέραμε να διεξάγουμε μια σειρά μελετών χρησιμοποιώντας βιολογικά δείγματα από Κύπριους ασθενείς με ΣΚΠ, επιβεβαιώνοντας για πρώτη φορά τη συσχέτιση του EBV με τη ΣΚΠ στο νησί. Για πρώτη φορά έχουμε δείξει ότι όλοι οι Κύπριοι ασθενείς με ΣΚΠ έχουν αντισώματα κατά της πρωτεΐνης EBNA-1 του ιού EBV, σε σύγκριση με το 94% των υγιών εθελοντών αντίστοιχα. Εξίσου σημαντική ήταν η διαπίστωση ότι ο δείκτης θετικότητας του συγκεκριμένου αντισώματος ήταν υψηλότερος στους ασθενείς με ΣΚΠ, επιβεβαιώνοντας την συσχέτιση του ιού EBV με την νόσο (Εικόνα 3Α)⁷. Παράλληλα, έχουμε μελετήσει το γενετικό υλικό του ιού EBV, ερευνώντας πιθανές γενετικές διαφοροποιήσεις του ιού μεταξύ των ασθενών με ΣΚΠ και των υγιών εθελοντών. Η συγκεκριμένη μελέτη καταδεικνύει έντονη συσχέτιση μεταξύ γενετικών παραλλαγών του EBV και της ΣΚΠ (Εικόνα 3Β)⁸, προσφέροντας για πρώτη φορά στήριξη προς πιθανούς μοριακούς μηχανισμούς μέσω των οποίων ο EBV μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της ασθένειας.

Εάν η ΣΚΠ είναι μια επιπλοκή της λοίμωξης από EBV, θα μπορούσε κανείς να αναρωτηθεί γιατί η ΣΚΠ δεν είναι πιο διαδεδομένη, δεδομένου ότι περισσότερο από το 90% του πληθυσμού έχει μολυνθεί από τον ιό. Μπορεί, για παράδειγμα, η συσχέτιση της ΣΚΠ με τον ιό EBV να οφείλεται σε μια ανεπαρκή ανοσολογική αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος, η οποία ενδέχεται να λειτουργεί ως ένας επιπρόσθετος παράγοντας για την ανάπτυξη της νόσου; 

Ανάμεσα στα ερευνητικά ενδιαφέροντα του Τμήματος Μοριακής Ιολογίας (ΙΝΓΚ) είναι και ο μοριακός χαρακτηρισμός γονιδίων σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που εξειδικεύονται στην καταπολέμηση ιών. Τα φυσικά φονικά κύτταρα (γνωστά και ως Natural Killer cells-NK) είναι τα κατεξοχήν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που εξειδικεύονται στην καταπολέμηση ιών⁹. Η αποτελεσματική τους δράση βασίζεται σε μια σειρά από πρωτεΐνες που εκφράζονται τόσο στην επιφάνειά τους όσο και ενδοκυτταρικά και ονομάζονται υποδοχείς Toll (Toll-like receptors; TLRs). Οι άνθρωποι διαθέτουν 10 υποδοχείς τύπου Toll (Toll-like receptors - TLRs), οι οποίοι ονομάζονται TLR1 έως TLR¹⁰. Αυτοί οι υποδοχείς αποτελούν μέρος τουανοσοποιητικού συστήματος και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην αναγνώριση παθογόνων οργανισμών, με κύριο στόχο να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα εναντίον του εισβολέα 10. Σε μια πρόσφατη ερευνητική μελέτη που διεξήγαμε, χρησιμοποιώντας ΝΚ κύτταρα από Κύπριους ασθενείς με ΣΚΠ, αναδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ μιας συγκεκριμένης γενετικής μετάλλαξης (rs3775291; missense mutation) στον υποδοχέα TLR3 και της ΣΚΠ. Ενδεχομένως, αυτές οι λειτουργικές αλλαγές θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ικανότητα των NK κυττάρων να καταπολεμούν αποτελεσματικά τον EBV¹¹. Ως αποτέλεσμα, ο EBV θα μπορούσε να πολλαπλασιαστεί δημιουργώντας υψηλά ιικά φορτία, συνεισφέροντας μαζί με άλλους παράγοντες όπως τους ψηλούς τίτλους αντισωμάτων κατά της πρωτεΐνης EBNA1 του EBV και της γενετικής μετάλλαξης στο γονιδίωμα του ιού, τα οποία θα μπορούσαν μέσω άλλων μηχανισμών να συμβάλουν στην ανάπτυξη και εξέλιξη της ΣΚΠ (Εικόνα 4). 

Γιώργος Κρασιάς, Dphil
Scientist, Επίκουρος Καθηγητής
Τμήμα Μοριακής Ιολογίας

Βιβλιογραφία

1. Jakimovski, D. et al. Multiple sclerosis. Lancet 403, 183–202 (2024).
2. Charalambidou, E., Pantzaris, M. & Ioannis, P. Multiple Sclerosis in Cyprus: A Fourteen Year (2000-2014) Epidemiological Study. American Journal of Epidemiology and Infectious Disease 4, 1–9 (2016).
3. Alfredsson, L. & Olsson, T. Lifestyle and environmental factors in multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med 9, (2019).
4. Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J. I. & Ascherio, A. Epstein–Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis: mechanisms and implications. Nature Reviews Neurology vol. 19 Preprint at https://doi.org/10.1038/s41582-023-00775-5 (2023).
5. López-Valencia, D., Medina-Ortega, Á., Hoyos-Samboní, D. F., Saavedra-Torres, J. S. & Salguero, C. Epstein-barr virus infection as a predisposing factor for multiple sclerosis. An update from molecular biology, immunology and epidemiology. Revista Facultad de Medicina vol. 67 Preprint at https://doi.org/10.15446/revfacmed.v67n3.70149 (2019).
6. Chakravorty, S., Afzali, B. & Kazemian, M. EBV-associated diseases: Current therapeutics and emerging technologies. Frontiers in Immunology vol. 13 Preprint at https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1059133 (2022).
7. Deeba, E. et al. Evaluation of Epstein-Barr virus-specific antibodies in Cypriot multiple sclerosis patients. Mol Immunol 105, (2019).
8. Varvatsi, D., Richter, J., Tryfonos, C., Pantzaris, M. & Christodoulou, C. Association of Epstein-Barr virus latently expressed genes with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 52, (2021).
9. Adib-Conquy, M., Scott-Algara, D., Cavaillon, J. M. & Souza-Fonseca-Guimaraes, F. TLR-mediated activation of NK cells and their role in bacterial/viral immune responses in mammals. Immunology and Cell Biology vol. 92 Preprint at https://doi.org/10.1038/icb.2013.99 (2014).
10. Kim, M. et al. Herpes Simplex Virus Antigens Directly Activate NK Cells via TLR2, Thus Facilitating Their Presentation to CD4 T Lymphocytes. The Journal of Immunology 188, (2012).
11.  Deeba, E. et al. Complete sequence analysis of human toll-like receptor 3 gene in natural killer cells of multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord 33, (2019).