Cytogenetics and Genomics Department

Ο Ιούνιος έχει καθιερωθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ως ο μήνας ενημέρωσης και ευαισθητοποίησης για την υπογονιμότητα. Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, υπογονιμότητα ορίζεται η μη επιτυχημένη σύλληψη ή τεκνοποίηση μετά από 12 μήνες τακτικών σεξουαλικών επαφών χωρίς τη χρήση αντισυλληπτικών μέτρων προστασίας. Έχει αναφερθεί ότι η υπογονιμότητα επηρεάζει περίπου το 15%  των ζευγαριών. Επακόλουθο αυτού είναι ο αυξημένος αριθμός ζευγαριών που καταφεύγει  σε διάφορες μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής όπως για παράδειγμα την εξωσωματική γονιμοποίηση.  

Τελευταία στοιχεία παρουσιάζουν μείωση των παγκόσμιων ποσοστών γονιμότητας λόγω διαφόρων παραγόντων συμπεριλαμβανομένων της αύξησης του ποσοστού υπογονιμότητας στον πληθυσμό, οικονομικών λόγων, προχωρημένης ηλικίας της γυναίκας για τεκνοποίηση κ.α.

Τα αίτια της υπογονιμότητας  ποικίλουν και μπορεί να οφείλονται σε γενετικούς, οργανικούς αλλά και περιβαλλοντικούς παράγοντες, επηρεάζοντας τόσο τις γυναίκες όσο και τους άνδρες. Όσον αφορά τις γυναίκες, χρωμοσωμικές ανωμαλίες και μονογονιδιακές γενετικές παθήσεις συγκαταλέγονται στους γενετικούς παράγοντες υπογονιμότητας. Η Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια σχετιζόμενη με το σύνδρομο του Ευθραύστου Χ (FXPOI-Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency) ενδέχεται να προκαλέσει δυσλειτουργία των ωοθηκών οδηγώντας έτσι σε μειωμένη παραγωγή ωαρίων ή σε ορμονικές διαταραχές. Επίσης, η υπογονιμότητα μπορεί να οφείλεται και σε παράγοντες όπως η ύπαρξη πολυκυστικών ωοθηκών ή ενδομητρίωση. Τέλος, η προχωρημένη αναπαραγωγική ηλικία επιδρά αρνητικά στην ποιότητα των παραγόμενων ωαρίων και δύναται να προκαλέσει υπογονιμότητα. 

Ανάμεσα στις ανδρικές γενετικές αιτιολογίες για την υπογονιμότητα συγκαταλέγονται οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, ελλείψεις στην περιοχή παράγοντα αζωοσπερμίας (AZF region) του χρωμοσώματος Υ. Επίσης υπάρχουν και μονογονιδιακές γενετικές παθήσεις όπως η συγγενής αμφοτερόπλευρη έλλειψη του σπερματικού πόρου όπου εμφανίζεται σε φορείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR. Επιπλέον, στους παράγοντες που επηρεάζουν τη γονιμότητα και των δύο φύλων συγκαταλέγονται ορμονικές διαταραχές, λοιμώξεις, αυτοάνοσα νοσήματα, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, το μη φυσιολογικό σωματικό βάρος, καθώς επίσης και το στρες. 

Το 70-85% των περιστατικών με υπογονιμότητα οφείλονται κυρίως σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Παρ’ όλα αυτά είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι το υπόλοιπο ποσοστό υπογόνιμων ζευγαριών κατατάσσεται στην κατηγορία της ανεξήγητης υπογονιμότητας, όπου όλες οι προαναφερθείσες αιτίες απουσιάζουν.

Το Τμήμα Κυτταρογενετικής και Γονιδιωματικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ) προσφέρει υψηλού επιπέδου γενετικές διαγνωστικές εξετάσεις που ενδείκνυνται σε περιπτώσεις υπογόνιμων ζευγαριών, κατόπιν πάντα παραπομπής τους από εξειδικευμένο ιατρό. Στις υπηρεσίες του Τμήματος, όσον αφορά τη γυναικεία όσο και την ανδρική υπογονιμότητα, συγκαταλέγονται οι ακόλουθες εργαστηριακές εξετάσεις:

-    Χρωμοσωμικός έλεγχος περιφερικού αίματος (Καρυότυπος)
-    Κατακερματισμός του DNA στο σπέρμα (Εικόνα 1)
-    Αξιολόγηση των επιπέδων οξειδωτικού στρες στο σπέρμα
-    Πιθανές ελλείψεις στο χρωμόσωμα Υ (AZF deletions) (Εικόνα 2)
-    Σύνδρομο του εύθραυστου Χ (FXPOI)
-    Έλεγχος του οξειδωτικού στρες στο σπέρμα
-    Προεμφυτευτικός Γενετικός Έλεγχος (ΠΓΕ)
o    ΠΓΕ-Α Ανευπλοειδίες
o    ΠΓΕ-ΔΑ Δομικές αναδιατάξεις

Οι Χρωμοσωμικές ανωμαλίες συγκαταλέγονται στις πιο κοινές γενετικές αιτιολογίες της υπογονιμότητας και στα δύο φύλα. Η κλασσική ανάλυση για τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες πραγματοποιείται με την μέθοδο του καρυότυπου όπου γίνεται απεικόνιση των ομόλογων χρωμοσωμάτων. Υπάρχουν δύο κατηγορίες χρωμοσωμικών ανωμαλιών, οι αριθμητικές και οι δομικές. 

Οι αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες επηρεάζουν τον φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων, ο οποίος είναι 46. Στις περιπτώσεις ελέγχου ατόμων με υπογονιμότητα κατά κύριο λόγο επηρεάζεται ο αριθμός των φυλετικών χρωμοσωμάτων (Χ και Υ). Οι πιο κοινές αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε άτομα με υπογονιμότητα είναι το σύνδρομο Klinefelter στους άνδρες με 47 χρωμοσώματα (Εικόνα 3) και το σύνδρομο Turner στις γυναίκες με 45 χρωμοσώματα (Εικόνα 4). Συχνά αυτές οι φυλετικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμφανίζονται σε μωσαϊκή μορφή κατά την ανάλυση. Αυτό το φαινόμενο, καθορίζεται από την παρουσία δύο ή περισσότερων κυτταρικών σειρών. Στις πλείστες περιπτώσεις υπάρχει μια κυτταρική σειρά με φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων (46,ΧΧ ή 46,ΧΥ). Το ποσοστό ανώμαλων έναντι φυσιολογικών κυτταρικών σειρών, συνήθως καθορίζει και τον βαθμό της κλινικής εικόνας του ατόμου. 

Δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες ορίζονται ως οι αλλαγές στη δομή ενός ή περισσοτέρων χρωμοσωμάτων. Πιο συγκεκριμένα οι δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες χωρίζονται σε ισοζυγισμένες και μη ισοζυγισμένες ανακατατάξεις. Σε αυτές συγκαταλέγονται οι ελλείψεις, διπλασιασμοί, αναστροφές και μεταθέσεις. Σε περιπτώσεις όπου υπάρχει μια ισοζυγισμένη δομική αλλαγή, τα χρωμοσώματα περιέχουν την σωστή ποσότητα γενετικού υλικού χωρίς να επηρεάζεται ο φαινότυπος του ατόμου. Οι ισοζυγισμένες αναστροφές και μεταθέσεις μπορούν να προκαλέσουν υπογονιμότητα. Τέλος υπάρχουν και περιπτώσεις όπου δεν υπάρχει η σωστή ποσότητα γενετικού υλικού και στις πλείστες από αυτές επηρεάζονται τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του ασθενούς.

Σε περιπτώσεις που συνίσταται, το Τμήμα προσφέρει σε ζευγάρια που καταφεύγουν σε μεθόδους εξωσωματικής γονιμοποίησης, τον Προεμφυτευτικό Γενετικό Έλεγχο για ανευπλοειδίες και δομικές αναδιατάξεις. Η εξέταση αυτή αφορά τη χρωμοσωμική ανάλυση των γονιμοποιημένων ωαρίων (ζυγωτών) με σκοπό την ανίχνευση χρωμοσωμικά φυσιολογικών εμβρύων και την επακόλουθη εμφύτευσή τους στη μήτρα, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα μίας επιτυχούς κύησης (Εικόνα 5). 

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Τμήμα στα πλαίσια της συνεχούς εξέλιξης των υπηρεσιών του, έχει ως στόχο την επέκταση των προσφερόμενων διαγνωστικών του υπηρεσιών και πρόσφατα ξεκίνησε να προσφέρει τον έλεγχο του οξειδωτικού στρες στο σπέρμα. Το οξειδωτικό στρες είναι αποτέλεσμα της παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου από τα κύτταρα. Η παρουσία των ελεύθερων ριζών σε μικρές ποσότητες στα σπερματοζωάρια είναι φυσιολογική και απαραίτητη διαδικασία για την παραγωγή, ωρίμανση και λειτουργία τους.

Παρόλα αυτά διάφοροι στρεσογόνοι παράγοντες, ενδογενείς (κιρσοκήλη, λοιμώξεις του ουροποιητικού, τραύμα στο νωτιαίο μυελό κ.α.) ή εξωγενείς (κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, τοξίνες κ.ά.) μπορεί να οδηγήσουν στη δραματική αύξηση των ελεύθερων ριζών, γεγονός που επηρεάζει σημαντικά τις φυσιολογικές κυτταρικές λειτουργίες των σπερματοζωαρίων. Μελέτες δείχνουν πως το οξειδωτικό στρες στο σπέρμα είναι ένας βασικός αιτιολογικός παράγοντας της ανδρικής υπογονιμότητας.

Από το 1998, το Τμήμα είναι πιστοποιημένο από το College of American Pathologists (CAP, USA) για όλες τις προσφερόμενες διαγνωστικές του υπηρεσίες. Επιπλέον, από το 2012, ακολουθώντας τα ευρωπαϊκά πρότυπα και προκειμένου να διασφαλιστεί η ποιότητα των διαγνωστικών του υπηρεσιών, το Τμήμα είναι διαπιστευμένο από το International Organization for Standardization (ISO 15189) για τις πλείστες διαγνωστικές του εξετάσεις, ακολουθώντας πρωτοπόρες μεθοδολογίες και εξειδικευμένες τεχνολογίες για έγκυρα αποτελέσματα. Τέλος, το Τμήμα Κυτταρογενετικής και Γονιδιωματικής συμμετέχει με επιτυχία στον εξωτερικό έλεγχο ποιότητας μέσω του προγράμματος GenQA – Genomics Quality Assessment (UKAS proficiency testing, UK NEQAS International quality expertise).

Παναγιώτης Μυριανθόπουλος
Εργαστηριακός Επιστημονικός Λειτουργός ΙΙΙ
Τμήμα Κυτταρογενετικής & Γονιδιωματικής