Cytogenetics and Genomics Department

Τα Ηνωμένα Έθνη, με ψήφισμά τους τον Δεκέμβριο του 2011, όρισαν την 21η Μαρτίου ως Παγκόσμια Ημέρα για το Σύνδρομο Down1. Η ημέρα αυτή είναι αφιερωμένη στην ευαισθητοποίηση  και στα δικαιώματα των ατόμων με σύνδρομο Down. Το σύνδρομο Down, είναι μια γενετική πάθηση η οποία οφείλεται σε ένα επιπλέον αντίγραφο του χρωμοσώματος 21. Ο άνθρωπος έχει 46 χρωμοσώματα (ευπλοειδές), με 23 να κληρονομούνται από κάθε γονέα κατά την διάρκεια της σύλληψης. Οτιδήποτε περισσότερο ή λιγότερο όσον αφορά τον αριθμό χρωμοσωμάτων (ανευπλοειδές), συνήθως προκαλεί γενετικά σύνδρομα. Οι περισσότερες ανευπλοειδίες δεν είναι συμβατές με τη ζωή λόγω της γονιδιακής δοσολογίας (gene dosage effect). Υπάρχουν όμως περιπτώσεις όπου διάφορες ανευπλοειδίες είναι συμβατές με τη ζωή όπως για παράδειγμα τα σύνδρομα Down (τρισωμία 21), Turner (45,X) και Klinefelter (47,XXY). Το σύνδρομο Down χαρακτηρίστηκε για πρώτη φορά από τον Άγγλο γιατρό John Langdon Down το 1862 καθώς είχε παρατηρήσει όμοια φαινοτυπικά χαρακτηριστικά σε μια ομάδα ατόμων με αναπτυξιακές διαφορές. Οι λόγοι για τους οποίους έφεραν αυτά τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά δεν μπορούσαν να αιτιολογηθούν λόγω της σχεδόν ανύπαρκτης γενετικής εξέτασης που υπήρχε εκείνη την εποχή. Το 1958 ο Γάλλος παιδίατρος και γενετιστής Raymond Turpin  μαζί με την ομάδα του Marth Gutier και Jerome Lejeune, κατάφεραν να αποδείξουν ότι μια ομάδα ατόμων με συγκεκριμένα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά είχε ένα επιπλέον αντίγραφο του χρωμοσώματος 21. Η ανακάλυψη άνοιξε ένα νέο πεδίο έρευνας για τη σύγχρονη γενετική και έθεσε τα θεμέλια για ένα νέο κλάδο: την Κυτταρογενετική. Σήμερα, με την πρόοδο της επιστήμης, χαρακτηρίστηκαν τρεις γενετικοί τύποι συνδρόμου Down με παρεμφερή φαινότυπο.

1. Κλασσική τρισωμία 21 (Free trisomy 21): Με την κλασσική τρισωμία 21, κάθε κύτταρο στο σώμα έχει 3 ξεχωριστά αντίγραφα του χρωμοσώματος 21 (εικόνα 1). Περίπου το 95% των ατόμων με σύνδρομο Down έχουν αυτή την γενετική αιτιολογία.
2. Μωσαϊκό σύνδρομο Down (Mosaic Down Syndrome): Σε αυτόν τον τύπο, ορισμένα κύτταρα έχουν τρία αντίγραφα του χρωμοσώματος 21, ενώ αλλά κύτταρα έχουν τα τυπικά δύο αντίγραφα. Τα άτομα με σύνδρομο μωσαϊκού Down μπορεί να έχουν πιο ήπιας μορφής  χαρακτηριστικά. Αυτός ο τύπος αντιπροσωπεύει περίπου το 2% 
3. Σύνδρομο μετατόπισης Down (Translocation Down Syndrome): Σε αυτό τον τύπο, υπάρχει ένα επιπλέον μέρος ή ένα ολόκληρο επιπλέον χρωμόσωμα 21. Ωστόσο, το επιπλέον χρωμόσωμα συνδέεται ή "μετατοπίζεται" σε διαφορετικό χρωμόσωμα (translocation). Αυτός ο τύπος αντιπροσωπεύει περίπου το 3% και συνήθως ένας γονέας είναι φορέας μιας ισοζυγισμένης μετατόπισης χωρίς να έχει φαινοτυπικά χαρακτηριστικά. 

Η επίπτωση του συνδρόμου διεθνώς είναι 1:700 ως 1:800. Αξίζει να σημειωθεί ότι, περίπου το 32% των εμβρύων με τρισωμία 21 αποβάλλεται αυτόματα κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης ενώ περίπου το 25% αποβάλλεται αυτόματα μετά την 16^η εβδομάδα κύησης³.  Άτομα με σύνδρομο Down παρουσιάζουν μια ξεχωριστή συλλογή κλινικών χαρακτηριστικών που επηρεάζουν πολλαπλά συστήματα του οργανισμού, αν και υπάρχει ποικιλία μεταξύ των ατόμων ως προς τα χαρακτηριστικά που θα εμφανίσουν. Τα κύρια φαινοτυπικά χαρακτηριστικά σε άτομα με σύνδρομο Down είναι τα ακόλουθα, τα οποία ποικίλουν από πολύ ήπια σε πιο σοβαρά: κοντό ανάστημα, υποτονία, αναπτυξιακή καθυστέρηση, ήπια μέχρι μέτρια νοητική αναπηρία, επίπεδη ρινική γέφυρα, συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες, πρώιμή εκδήλωση άνοιας κ.α.

Καθώς το σύνδρομο Down είναι από τις πιο κοινές γενετικές αλλαγές, δόθηκε ιδιαίτερη έμφαση στη γενετική διάγνωση, τόσο σε μεταγεννητικό επίπεδο αλλά κυρίως σε προγεννητικό επίπεδο για την καλύτερη δυνατή ενημέρωση. Η μεταγεννητική διάγνωση πραγματοποιείται συνήθως για επιβεβαίωση της κλινικής εικόνας του ατόμου, μέσω ανάλυσης καρυότυπου σε λεμφοκύτταρα από περιφερικό αίμα. Για την προγεννητική διάγνωση του συνδρόμου Down, υπάρχουν διάφορες μέθοδοι που χρησιμοποιούνται. Το υπερηχογράφημα, κατά το πρώτο (10^η μέχρι 14^η εβδομάδα κύησης) και δεύτερο τρίμηνο κύησης (μετά την 20^η εβδομάδα κύησης), μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εργαλείο εκτίμησης ρίσκου του συνδρόμου με βάση τους μαλακούς δείκτες (soft markers) όπως για παράδειγμα η αυξημένη αυχενική διαφάνεια (NT) και μικρό ή καθόλου ρινικό οστό. Αν κατά τον προγεννητικό έλεγχο διαπιστωθούν αυτά τα ευρήματα, τότε συστήνεται να πραγματοποιηθεί προγεννητικός γενετικός έλεγχος των χρωμοσωμάτων. 

Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται χωρίζονται σε δύο κατηγορίες, την επεμβατική προγεννητική χρωμοσωμική διάγνωση  και τον μη επεμβατικό προγεννητικό έλεγχο. Η επεμβατική προγεννητική διάγνωση προσφέρει  αποτέλεσμα για την παρουσία ή απουσία χρωμοσωμικών ανωμαλιών  ενώ ο μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος  δίνει ένα αυξημένο ή όχι ρίσκο. Το πλεονέκτημα του μη επεμβατικού προγεννητικού ελέγχου είναι το μηδενικό ρίσκο ως προς την υγεία του εμβρύου, καθώς διεξάγεται από περιφερικό αίμα της μητέρας από το οποίο  απομονώνεται εμβρυϊκό γενετικό υλικό (cffDNA). Σε περίπτωση όμως θετικού αποτελέσματος (υψηλό ρίσκο) χρειάζεται η επιβεβαίωση μέσω της επεμβατικής προγεννητικής διάγνωσης . 

Το τμήμα Κυτταρογενετικής και Γονιδιωματικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ) εδώ και 30 χρόνια προσφέρει μεταξύ άλλων εξειδικευμένων υπηρεσιών και τον επεμβατικό προγεννητικό έλεγχο καθώς και την μεταγεννητική εξέταση. Από το 1998, το Τμήμα είναι πιστοποιημένο από το College of American Pathologists (CAP, USA) και από το 2012, είναι διαπιστευμένο από το International Organization for Standardization (ISO 15189). Για τον επεμβατικό προγεννητικό έλεγχο (διάγνωση) απαιτείται δείγμα χοριακών λαχνών από τον πλακούντα, [(CVS) (μέχρι την 14^η εβδομάδα κύησης)] ή δείγμα αμνιακού υγρού [(AF)(μετά την 16^η εβδομάδα κύησης)]. Η αμνιοπαρακέντηση και η δειγματοληψία χοριακών λαχνών  χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διάγνωση,  με πολύ μικρό κίνδυνο αποβολών μεταξύ 0,2% και 1%. Συνήθως για τη διάγνωση πραγματοποιούνται 2 εξετάσεις, η Ποσοτική-Φθορίζουσα Αλυσιδωτή Αντίδραση Πολυμεράσης (QF-PCR) και η κλασσική χρωμοσωμική ανάλυση (Καρυότυπος). Η μέθοδος QF-PCR εκμεταλλεύεται περιοχές των χρωμοσωμάτων ενδιαφέροντος (13, 18, 21, Χ και Υ) που περιέχουν σύντομες διαδοχικές επαναλήψεις (STRs). Η ανευπλοειδία μπορεί να ανιχνευθεί σε 24-48 ώρες, με την παρουσία άτυπων αναλογιών ή αριθμών κορυφών φθορισμού για τα χρωμοσώματα ενδιαφέροντος (εικόνα 3). Η πιο πάνω διαδικασία μπορεί να ανιχνεύσει ποσοτικά το χρωμόσωμα 21 (τύποι 1 και 2 )αλλά δεν μπορεί να ανιχνεύσει αν το επιπλέον χρωμόσωμα 21 βρίσκεται μετατοπισμένο σε άλλο χρωμόσωμα (τύπος 3). 

Για να υπάρξει μια πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση του διαγνωστικού ελέγχου, χρησιμοποιείται ο καρυότυπος όπου πραγματοποιούνται πολλές αναλύσεις μεταφάσεων. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε περίπτωση που το σύνδρομο Down προκύπτει από μη ισοζυγισμένη μετατόπιση του χρωμοσώματος 21, θα πρέπει να ελεγχθούν και οι γονείς με καρυότυπο για να εξακριβωθεί κατά πόσον η μη ισορροπημένη μετατόπιση  κληρονομήθηκε από κάποιον γονέα ή αν είναι σποραδικό γεγονός (de novo). Αυτό είναι πολύ σημαντικό ως προς τον προσδιορισμό της κληρονομικότητας και του ρίσκου σε μελλοντικές εγκυμοσύνες αλλά και για τον έλεγχο άλλων μελών της οικογένειας, όπου χρειάζεται. Κατά την ενημέρωση του παραπέμπων ιατρού για το αποτέλεσμα της προγεννητικής διάγνωσης και αν υπάρχει θετική διάγνωση, γίνεται γενετική συμβουλευτική ώστε οι γονείς να ενημερωθούνε σχετικά με τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου και τις διαθέσιμες επιλογές. Η απόφαση για τη συνέχιση ή τον τερματισμό της κύησης ανήκει αποκλειστικά στους γονείς, οι οποίοι πρέπει να έχουν πλήρη και έγκυρη πληροφόρηση.

Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για το σύνδρομο Down, αλλά υπάρχουν διάφορες θεραπευτικές μέθοδοι που με έγκαιρη παρέμβαση  μπορούν να βοηθήσουν στη διαχείριση των συμπτωμάτων και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ατόμων με την πάθηση. Αξίζει να σημειωθεί ότι το προσδόκιμο ζωής των ατόμων με σύνδρομο Down αυξήθηκε από 26 έτη το 1950 σε 60 έτη, το 2010³.

Εν κατακλείδι, το σύνδρομο Down είναι μια γενετική πάθηση που άλλαξε τον τρόπο σκέψης εκατομμύριων ανθρώπων. Τα τελευταία χρόνια με τον αγώνα διαφόρων οργανώσεων ανά το παγκόσμιο αλλά και την ευαισθητοποίηση του κοινού, έχει μειωθεί ο αποκλεισμός από τις κοινωνίες και προσφέρονται καλύτερες ευκαιρίες στα άτομα αυτά. Ο συνδυασμός της επιστημονικής εξέλιξης και κοινωνικής ευαισθητοποίησης οδηγεί σε έναν πιο δίκαιο και συμπεριληπτικό κόσμο. Με αποδοχή, παιδεία και στήριξη, μπορούμε να δημιουργήσουμε μια κοινωνία όπου κάθε άνθρωπος έχει τη δυνατότητα να αξιοποιήσει πλήρως τις ικανότητές του.

Παναγιώτης Μυριανθόπουλος
Εργαστηριακός Επιστημονικός Λειτουργός ΙΙΙ
Τμήμα Κυτταρογενετικής & Γονιδιωματικής 
Ινστιτούτο Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου

Βιβλιογραφία:
1.    https://www.un.org/en/observances/down-syndrome-day#:~:text=In%20December%202011%2C%20the%20General,on%2021%20March%20each%20year.
2.    Akhtar F, Bokhari SRA. Down Syndrome. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526016/
3.    Antonarakis, S.E., Skotko, B.G., Rafii, M.S. et al. Down syndrome. Nat Rev Dis Primers 6, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41572-019-0143-7